Sau khi Nhật đảo chính Pháp tại Đông Dương ngày 9 tháng 3 năm 1945, Bảo Đại mời ông và một số trí thức trẻ vào Huế tham khảo ý kiến về việc Nhật "trao trả độc lập" cho Việt Nam và để thành lập nội các mới. Sau đó ông được mời giữ chức Bộ trưởng Bộ thanh niên trong chính phủ Trần Trọng Kim. Thời gian này, ông có sáng kiến thành lập đoàn Thanh niên Tiền tuyến (còn gọi là Thanh niên Phan Anh, Thanh niên Xã hội).

Trong cuộc mít-tinh lớn do Tổng hội sinh viên và Đoàn hướng đạo tổ chức tại Quảng trường Nhà hát thành phố Hà Nội, vào đầu tháng 6-1945, Bộ trưởng Thanh niên Phan Anh đặt tay lên ngực, và kết thúc bài diễn thuyết của mình:[1]

"Các bạn hãy hiểu cho lòng người bạn cùng lứa tuổi. Tôi tuyên truyền cho "Thanh niên Tiền tuyến", các bạn hoan hô. Tôi rất cảm động. Nhưng các bạn biết không? Có một số anh em không hiểu tôi, và tôi bị mắc tiếng oan! Đó là một hy sinh. Một hy sinh khá đau đớn, vì là hy sinh danh dự… Âu cũng là vì quyền lợi tối cao của Tổ quốc"

Cùng thời điểm, ông là thành viên của Hội đồng soạn thảo Hiến pháp kiêm thuyết trình viên (theo Dụ số 6 ngày 30 tháng 6 năm 1945) để soạn thảo một Hiến pháp cho nước Việt Nam mới (Đế quốc Việt Nam).

Cách mạng tháng Tám bùng nổ, ông từ chức cùng với nội các Trần Trọng Kim về sống tại Hà Nội.

Trả lời của Phan Anh tại cuộc phỏng vấn của nhà sử học Na Uy Stein Tonnesson năm 1989:

"… Chúng tôi không muốn bị cả người Pháp lẫn người Nhật đánh lừa mình… Chúng tôi nghĩ rằng nhiệm vụ cấp bách là phải đuổi bọn Pháp ra khỏi bộ máy hành chính. Chúng tôi huy động sinh viên, công chức làm việc đó, đòi Nhật làm việc đó.Khẩu hiệu thứ hai của chúng tôi là tạm thời ngồi làm việc với người Nhật, nhưng không phải là "đồng tác giả", không phải là "kẻ hợp tác" với họ; phải giữ thế trung lập"."… Lấy tư cách là thành viên của chính phủ Trần Trọng Kim, tôi nói với ông rằng chúng tôi tuyệt đối không có ảo vọng gì về người Nhật. Tình thế đã dứt khoát rồi. Phải là kẻ điên mới đi hợp tác với Nhật. Có những người điên, nhưng chúng tôi là trí thức, chúng tôi tham gia chính phủ là để phụng sự… Chính vì muốn giữ thế trung lập mà chúng tôi đã quyết định không có bộ Quốc phòng. Người Nhật muốn có bộ ấy để lôi kéo chúng tôi đi với họ. Thay bộ ấy chúng tôi lập Bộ Thanh niên. Phong trào Việt Minh đã nổi tiếng và gây được hiệu quả là vì được thanh niên ủng hộ. Chúng tôi vận động một phong trào thanh niên là nhằm mục đích quốc gia và mục đích xã hội. Phong trào thanh niên của chúng tôi không hề xung đột gì với Việt Minh. Cùng theo đuổi một mục tiêu như nhau mà!"…

Sau khi Quốc hội khóa I được bầu cử ngày 6 tháng 1 năm 1946 và thành lập Chính phủ Liên hiệp Quốc gia, ông được mời giữ chức Bộ trưởng Bộ Quốc phòng.[2]

Đến tháng 7 năm 1946, ông được Chính phủ giao chức Tổng thư ký phái đoàn Chính phủ Việt Nam (Trưởng đoàn là Phạm Văn Đồng) đi dự hội nghị Fontainebleau đàm phán với chính phủ Pháp.

Sau ngày Toàn quốc kháng chiến, 19 tháng 12 năm 1946, ông tham gia kháng chiến chống Pháp suốt 9 năm (1946-1954).

Năm 1947, ông giữ chức Bộ trưởng Bộ Kinh tế,[3] thành viên Hội đồng Quốc phòng Tối cao (năm 1949).[4]

Tháng 7 năm 1954, ông là phái viên phái đoàn Việt Nam tham dự hội nghị Genève.

Sau năm 1954, ông liên tục giữ các chức vụ Bộ trưởng Bộ Công thương (từ tháng 5 năm 1951 đổi tên Bộ Kinh tế là Bộ Công thương), Bộ trưởng Bộ Thương nghiệp (từ tháng 9 năm 1955 đến tháng 4 năm 1958),[3] Bộ trưởng Bộ Ngoại thương (từ tháng 4 năm 1958 đến năm 1976) trong Chính phủ Việt Nam,[5] Phó Chủ tịch Quốc hội Việt Nam.[6][7][8]

Ông là người cùng với Luật sư Nguyễn Mạnh Tường sáng lập hội Luật gia Việt Nam làm chủ tịch hội và thường vụ hội Luật gia quốc tế; Chủ tịch Hội đồng Hòa bình Thế giới của Việt Nam và Phó Chủ tịch Hội đồng Hòa bình Thế giới. Từ năm 1988, ông còn là phó Chủ tịch Đoàn chủ tịch Uỷ ban Trung ương Mặt trận Tổ quốc Việt Nam

Ông mất năm 1990 tại Hà Nội. Tên của ông được UBND Thành phố Hồ Chí Minh đặt cho một con đường tại phường Bình Trị Đông, quận Bình Tân.